L'arrivo in serie A, porta Zamparini a migliorare un organico già forte, arrivano: Barzagli, Barone, Mariano Gonzalez, e Zaccardo.
Questa è stata una stagione esaltante, raramente si è vista una matricola approdare in europa, accarezzando fino ad una decina di partite dalla fine, il sogno di una qualificazione Champions, sfumato per avere raccolto nelle restanti ultime otto partite, solo 6 pareggi e 2 sconfitte.
Alla fine si classificò sesta, approdando per la prima volta in Coppa UEFA, i soliti dissidi tra Guidolin e Zamparini, sancirono l'addio del tecnico nonostante ancora qualche anno di contratto.
L'eredità passò a Del Neri, il tecnico del miracolo Chievo, che però veniva da due esoneri di due paizze importanti, Porto e Roma, fu accontentato Toni, ceduto alla Fiorentina, e arrivaronoDi Michele, Makinwa e Giovanni Tedesco.
L'inizio fù dei migliori, vittoria sull'Inter 3 a 2, doppia vittoria con l'Anorthosis, vittoria della fase a gironi di UEFA con passaggio ai sedicesimi, ma in campionato il Palermo non faceva bene, così a gennaio 2006, Del Neri lasciò il posto a Papadopulo, che subito si presentò con una vittoria, 3 a 0 col Milan, portanto per la terza volta il Palermo in semifinale di coppa Italia.
Presto però arrivarono le sconfitte con la Roma (eliminazione dalla coppa italia), e con lo Schalke 04 (eliminazione dagli ottavi di uefa, migliore piazzamento in europa), in campionato si riuscì a recuperare dall'undicesimo, all'ottavo posto, diventato poi quinto posto grazie alle famose vicissitudini di calciopoli, ripartecipando alla coppa UEFA, sfiorando ancora il sogno Champions, materializzatosi per il Chievo, anche sè nella sentenza di primo grado, era quarta, perchè era stato escluso il Milan, poi riammesso e quindi il Palermo finì quinto.